ضدعفونی کننده آماده سازی استریل: روش ها، اعتبارسنجی و انتخاب

الف استریل کننده آماده سازی استریل یک قطعه تخصصی از تجهیزات تولید دارویی است که برای دستیابی و تأیید حذف کامل میکروارگانیسم‌های زنده از آماده‌سازی تزریقی، محلول‌های چشمی، پودرهای استریل و سایر محصولاتی طراحی شده است که قبل از تجویز به بیماران باید عاری از آلودگی باشند. برخلاف گندزدایی، که جمعیت میکروبی را به سطوح قابل قبول کاهش می‌دهد، عقیم‌سازی با حذف احتمال زنده ماندن یک میکروارگانیسم زنده در فرآیند، به یک سطح تضمین عقیمی تعریف شده (SAL) دست می‌یابد. در تولید داروسازی تنظیم شده، این SAL بر روی 10 به توان منهای 6 تنظیم می شود، به این معنی که احتمال زنده ماندن یک میکروارگانیسم واحد در هر واحد استریل شده نباید بیشتر از یک در یک میلیون باشد.

نتیجه گیری مستقیم برای هر کسی که یک ضدعفونی کننده آماده سازی استریل را مشخص یا ارزیابی می کند این است: روش صحیح استریل کردن برای هر آماده سازی خاص با پایداری حرارتی و شیمیایی محصول و ظرف آن تعیین می شود و استریل کننده باید انتخاب شود، اعتبار سنجی شود و برای دستیابی به SAL مورد نیاز در طیف کاملی از تنظیمات بار محصول که پردازش خواهد شد، استفاده شود. استریلیزاسیون حرارتی مرطوب با بخار اشباع در اتوکلاو پرکاربردترین و بهترین روش معتبر برای آماده سازی های آبی در ظروف شیشه ای یا فلزی است. استریلیزاسیون حرارتی خشک ترمینال برای پودرهای پایدار، روغن ها و ظروف شیشه ای اعمال می شود. و روش های جایگزین از جمله استریلیزاسیون فیلتراسیون، اکسید اتیلن و پلاسما پراکسید هیدروژن برای محصولات و دستگاه های حساس به حرارت استفاده می شود. این مقاله تمام روش‌های اصلی استریل‌سازی، طراحی تجهیزات، الزامات اعتبارسنجی و ملاحظات عملیاتی برای استریل‌کننده‌های آماده‌سازی استریل را در عمق فنی کامل پوشش می‌دهد.

استریلیزاسیون با حرارت مرطوب: استاندارد برای آماده سازی تزریقی آبی

استریلیزاسیون حرارتی مرطوب با استفاده از بخار اشباع تحت فشار روش انتخابی برای استریل‌سازی نهایی آماده‌سازی‌های تزریقی آبی است زیرا ترکیب گرما و رطوبت پروتئین‌های میکروبی و اسیدهای نوکلئیک را با کارایی استثنایی دناتوره می‌کند و به SAL مورد نیاز 10 تا توان منهای 6 در طیف وسیعی از سطوح پیکربندی اولیه و پیکربندی اولیه می‌رسد. شرایط مرجع استاندارد برای استریلیزاسیون گرمای مرطوب که توسط فارمکوپه های اصلی (USP، EP، JP) ایجاد شده است، 121 درجه سانتیگراد به مدت 15 دقیقه است که مقدار مرگبار مرجع (F0) 15 دقیقه را در این شرایط مرجع ارائه می دهد. اکثر چرخه‌های استریلیزاسیون دارویی مدرن برای ارائه مقادیر F0 بین 8 تا 15 دقیقه طراحی شده‌اند که حاشیه ایمنی قابل توجهی را بالاتر از حداقل تئوری فراهم می‌کند و در عین حال تخریب حرارتی را که چرخه‌های طولانی‌تر بر محصول تحمیل می‌کند محدود می‌کند.

الفutoclave Design for Pharmaceutical Sterile Preparation

الف pharmaceutical autoclave used as a sterile preparation sterilizer differs significantly from a hospital sterilizer in its design precision and validation requirements. Key design features that distinguish pharmaceutical grade autoclaves include:

• توزیع دمای تایید شده در محفظه بارگذاری شده: دما در هر نقطه در محفظه استریلیزاسیون بارگذاری شده باید در محدوده تحمل تعریف شده باشد، معمولاً مثبت یا منفی 1 تا 2 درجه سانتیگراد دمای نقطه تنظیم در حالت تعادل. این یکنواختی از طریق هندسه محفظه، بافل‌های توزیع بخار، زهکشی میعانات و سیستم‌های حذف هوا به دست می‌آید (حذف هوا بسیار مهم است زیرا هوای باقی‌مانده در محفظه از تراکم بخار در دمای مورد نظر جلوگیری می‌کند و نقاط سردی ایجاد می‌کند که ممکن است کشندگی لازم را به دست نیاورند).
• سیستم های محاسبه و کنترل F0: اتوکلاوهای دارویی مدرن میزان کشندگی انباشته شده (F0) را در زمان واقعی در طول چرخه استریلیزاسیون با استفاده از اندازه گیری دما از چندین سنسور در داخل محفظه و داخل ظروف محصول محاسبه می کنند. کنترل‌کننده چرخه محصول را تنها زمانی آزاد می‌کند که F0 محاسبه‌شده بدون توجه به زمان اسمی در دما، حداقل مقدار تأیید شده را برآورده یا از آن فراتر رود، و اطمینان حاصل می‌کند که تغییر بار تا بار در زمان گرم کردن، تضمین استریل محصول را به خطر نمی‌اندازد.
• سیستم های خنک کننده کنترل شده: الفfter the sterilization phase, the product must be cooled rapidly to prevent excessive thermal degradation while maintaining sterile conditions during the cooling phase. Pharmaceutical autoclaves use air water spray cooling or water overflow cooling with water for injection (WFI) quality cooling water to prevent recontamination of containers through the cooling water. یکپارچگی ظروف در طول خنک شدن یک نگرانی مهم است زیرا اختلاف فشار ایجاد شده در هنگام خنک شدن محصول می تواند مایع را از طریق عیوب میکروسکوپی در مهر و موم ظرف بکشد اگر فشار بیش از حد محفظه حفظ نشود تا زمانی که دمای محصول به زیر نقطه جوش در فشار اتمسفر برسد.

توسعه چرخه و محاسبه F0

مقدار F0 مفهوم اصلی در علم استریلیزاسیون حرارت مرطوب دارویی است. این نشان دهنده زمان استریلیزاسیون معادل بر حسب دقیقه در دمای مرجع 121.1 درجه سانتیگراد با مقدار z (ثابت مقاومت حرارتی) 10 درجه سانتیگراد است، که در سراسر مشخصات دمای واقعی تجربه شده توسط سردترین نقطه در بار در طول چرخه یکپارچه شده است. این محاسبه به سیکل‌های استریل‌سازی در دماها و زمان‌های مختلف اجازه می‌دهد تا بر اساس یک مبنای مشترک مقایسه شوند و تضمین می‌کند که ورودی حرارتی به محصول برای رسیدن به SAL مورد نیاز بدون توجه به تغییرات در مشخصات چرخه کافی است. الف sterilization cycle achieving an F0 of 8 minutes against a bioburden of 10 to the power of minus 2 (one hundredth of a microorganism per unit) achieves a theoretical SAL of 10 to the power of minus 10, providing a 10,000 fold safety margin above the regulatory requirement of 10 to the power of minus 6.

استریلیزاسیون با حرارت خشک: آماده سازی حرارت زدایی و پایداری حرارت

استریلیزاسیون با حرارت خشک از هوای گرم در دمای 160 تا 250 درجه سانتیگراد برای دستیابی به عقیمی موادی استفاده می کند که در حرارت پایدار هستند اما نمی توانند با گرمای مرطوب استریل شوند. کاربردهای دارویی اولیه برای استریلیزاسیون حرارت خشک عبارتند از depyrogenation ظروف شیشه ای (حذف اندوتوکسین های باکتریایی از سطوح ظروف) و استریل کردن مواد غیر آبی شامل روغن های ثابت، ژله نفتی و پودرهای معدنی.

اندوتوکسین‌های باکتریایی (لیپوپلی‌ساکاریدهای حاصل از دیواره‌های سلولی باکتری‌های گرم منفی) از نظر حرارتی پایدار هستند و در شرایط استاندارد اتوکلاو در برابر غیرفعال شدن با استریل کردن حرارت مرطوب مقاومت می‌کنند. تب‌زدایی به دماهای بالاتر از 200 درجه سانتی‌گراد برای دوره‌های طولانی نیاز دارد: شرایط مرجع استاندارد زدودن هوا، کاهش 3 log در فعالیت اندوتوکسین است، و چرخه حرارت‌زدایی خشک معتبر معمولاً حداقل نوردهی 250 درجه سانتی‌گراد را برای 30 دقیقه یا مرگ‌بار انباشته معادل آن را ارائه می‌دهد. پارامتر کشندگی معادل برای گرمای خشک، مشابه F0 در گرمای مرطوب، مقدار FH است که با دمای مرجع 170 درجه سانتیگراد و مقدار z 20 درجه سانتیگراد برای چرخه های depyrogenation محاسبه می شود.

طراحی فر و تونل با حرارت خشک

تجهیزات استریلیزاسیون حرارت خشک برای آماده سازی استریل دارویی در دو پیکربندی اصلی تولید می شود: فرهای دسته ای و استریل کننده های تونلی پیوسته. کوره های حرارتی خشک دسته ای برای عملیات در مقیاس آزمایشگاهی و برای استریل کردن اجزا و تجهیزات مناسب هستند، در حالی که تونل های depyrogenation مداوم تجهیزات تولید استاندارد برای استریلیزاسیون ویال و آمپول با حجم بالا در تاسیسات تولید تزریقی هستند. تونل‌های پیوسته ویال‌های از قبل شسته‌شده را از سه ناحیه عبور می‌دهند: یک منطقه پیش گرمایش، یک منطقه استریل‌سازی با دمای بالا و منطقه depyrogenation که در آن دمای 300 تا 350 درجه سانتی‌گراد حفظ می‌شود، و یک منطقه خنک‌کننده که دمای ویال را قبل از خروج به منطقه پر شدن آسپتیک به زیر 50 درجه سانتی‌گراد کاهش می‌دهد.

روش‌های استریل‌سازی برای آماده‌سازی‌های حساس به حرارت: فناوری‌های جایگزین

بسیاری از آماده‌سازی‌های دارویی نمی‌توانند دمای مورد نیاز برای استریلیزاسیون حرارتی نهایی را بدون تخریب غیرقابل قبول ماده فعال دارویی یا سیستم بسته‌شدن ظروف تحمل کنند. برای این محصولات، روش‌های استریل‌سازی جایگزین مورد نیاز است و ضدعفونی‌کننده آماده‌سازی استریل باید با پیکربندی محصول و ظرف خاص مطابقت داشته باشد.

استریلیزاسیون فیلتراسیون و پردازش آسپتیک

استریلیزاسیون فیلتراسیون محلول محصول را از طریق یک فیلتر غشایی 0.22 میکرومتری که باکتری ها و سایر میکروارگانیسم ها را حفظ می کند، عبور می دهد و یک فیلتر استریل تولید می کند که سپس به صورت آسپتیک در ظروف از قبل استریل شده پر می شود. از آنجایی که فیلتراسیون آلودگی ویروسی یا محصول پس از فیلتر را به روشی که استریلیزاسیون ترمینال انجام می دهد بررسی نمی کند، روشی با اطمینان کمتر نسبت به عقیم سازی ترمینال در نظر گرفته می شود و تنها زمانی استفاده می شود که هیچ روش پایانی امکان پذیر نباشد. دستورالعمل‌های نظارتی دارویی (EMA و FDA) از تولیدکنندگان می‌خواهد که استفاده از استریل‌سازی فیلتراسیون را نسبت به استریل‌سازی پایانه توجیه کنند و نشان دهند که عقیم‌سازی پایانی مورد بررسی قرار گرفته و مشخص شده است که برای محصول خاص امکان‌پذیر نیست.

اعتبار سنجی دستگاه ضدعفونی کننده: ایجاد و حفظ یک وضعیت معتبر

اعتبار سنجی یک استریل کننده آماده سازی استریل فرآیند مستند شده ای است که توسط آن نشان داده می شود که استریل کننده به طور مداوم عملکرد استریلیزاسیون مورد نظر را در مشخصات تعریف شده به دست می آورد. مقامات نظارتی از جمله FDA، EMA و PMDA ژاپن نیاز دارند که فرآیندهای استریلیزاسیون قبل از استفاده در تولید محصولات دارویی تجاری تأیید شوند و این اعتبار باید در طول عمر عملیاتی دستگاه استریلیزر حفظ و به طور دوره ای تأیید شود. فرآیند اعتبار سنجی برای اتوکلاو دارویی از یک مسیر صلاحیت ساختاریافته پیروی می کند:

1. صلاحیت نصب (IQ): تأیید مستند که دستگاه ضدعفونی کننده طبق مشخصات تجهیزات به درستی نصب شده است، اینکه تمام تاسیسات (بخار، آب، هوا، برق) متصل و مطابق با مشخصات هستند، و اینکه تمام اسناد مربوطه (گواهی های کالیبراسیون، نقشه ها، دفترچه راهنمای تعمیر و نگهداری) دریافت و بایگانی شده است.
2. صلاحیت عملیاتی (OQ): شواهد نشان داده شده که دستگاه استریل کننده در کل محدوده کاری خود به درستی عمل می کند. برای اتوکلاو، این شامل مطالعات توزیع دما با محفظه خالی، مستنداتی است که همه اینترلاک‌های ایمنی به درستی کار می‌کنند، و تأیید اینکه سیستم کنترل سیکل به شرایط تعیین شده در مشخصات دست می‌یابد.
3. صلاحیت عملکرد (PQ): نشان می دهد که استریل کننده به سطح تضمین عقیمی مورد نیاز دست می یابد که با بارهای واقعی یا معرف محصول کار می کند. برای استریل کننده گرمای مرطوب، PQ شامل مطالعات توزیع دما با بدترین پیکربندی محفظه بارگذاری شده، مطالعات نشانگر بیولوژیکی با استفاده از آماده‌سازی اسپور Geobacillus stearothermophilus با مقدار D شناخته شده و جمعیت اولیه، و محاسبه SAL به دست آمده از F0 اندازه‌گیری شده و نتایج نشانگر بیولوژیکی است.
4. نظارت مستمر فرآیند: الفfter initial validation, each production cycle must be monitored to confirm that the validated cycle parameters are achieved. This includes review of the cycle chart recorder output or electronic batch record, comparison of measured F0 with the validated minimum, and routine biological indicator testing at a defined frequency to confirm continued process performance.

استریل کننده آماده سازی استریل یکی از حیاتی ترین تجهیزات در تولید دارو است زیرا عواقب شکست استریلیزاسیون مستقیماً برای بیمارانی که محصولات تزریقی آلوده دریافت می کنند تهدید کننده زندگی است. یافته‌های بازرسی نظارتی مربوط به تأیید و کنترل فرآیند استریل‌سازی یکی از جدی‌ترین دسته‌بندی‌های نقص عملکرد خوب تولید (GMP) است که توسط بازرسان FDA و EMA شناسایی شده است و مشاهدات حل‌نشده مرتبط با استریلیزاسیون اغلب منجر به هشدار واردات، فراخوان محصول یا تعطیلی کارخانه می‌شود. سرمایه گذاری در مشخصات تجهیزات مناسب، اعتبارسنجی دقیق، و نظارت مستمر منظم در این زمینه اختیاری نیست. این پایه اساسی است که ایمنی بیمار در تولید تزریقی به آن بستگی دارد.

انتخاب ضدعفونی کننده آماده سازی استریل مناسب برای برنامه شما

انتخاب ضدعفونی کننده آماده سازی استریل مناسب برای کاربردهای تولید دارو، مستلزم ارزیابی سیستماتیک ویژگی های محصول، الزامات نظارتی بازار هدف، و حجم تولید و نیازهای توان عملیاتی تأسیسات است. معیارهای عملی زیر این انتخاب را هدایت می کند:

• پایداری حرارتی محصول و ظرف: مطالعات پایداری حرارتی را در دماهای بالاتر از دمای استریلیزاسیون مورد نظر انجام دهید تا مشخص شود که آیا محصول می‌تواند ورودی حرارتی مورد نیاز را قبل از متعهد شدن به روش استریل‌سازی پایانی تحمل کند یا خیر. اگر محصول در شرایط استریلیزاسیون تجزیه غیرقابل قبولی را نشان دهد، استریلیزاسیون فیلتراسیون همراه با پردازش آسپتیک به مسیر ضروری تبدیل می شود، با تمام کنترل های محیطی و رویه ای اضافی که مستلزم آن است.
• الزامات مسیر نظارتی: بازارهای مختلف الزامات خاصی برای اسناد اعتبار سنجی فرآیند استریلیزاسیون دارند. ضدعفونی کننده در نظر گرفته شده برای تولید محصولات ثبت شده در ایالات متحده باید الزامات راهنمای تأیید اعتبار FDA را برآورده کند. محصولات برای بازارهای اروپایی باید با دستورالعمل های EMA و الزامات فارماکوپه اروپا مطابقت داشته باشند. تأمین‌کننده استریلیزر باید بتواند بسته‌های مستندات صلاحیتی را ارائه دهد که الزامات سازمان‌های نظارتی مربوطه را برآورده می‌کند و بار صلاحیت را برای تولیدکننده کاهش می‌دهد.
• حجم تولید و اندازه دسته: حجم محفظه استریلایزر باید کل دسته تولید را در یک چرخه واحد یا تعداد مشخصی از چرخه ها مطابق با برنامه تولید در خود جای دهد. ضدعفونی کننده های کم اندازه که به بارهای جزئی متعدد در هر دسته نیاز دارند، مراحل فرآیند اضافی را معرفی می کنند که باید تایید و نظارت شوند و بار صلاحیت و پیچیدگی عملیاتی فرآیند را افزایش می دهند.

ضدعفونی کننده آماده سازی استریل در نهایت با سازگاری و سختی فرآیند استریل سازی که آن را قادر می سازد تعریف می شود، و یک استریل کننده به خوبی مشخص، اعتبارسنجی شده و با دقت نظارت شده، پایه فنی است که کل سیستم تضمین کیفیت محصول استریل بر آن استوار است. سرمایه گذاری در تجهیزات صحیح، تلاش برای اعتبارسنجی و برنامه نظارت مستمر بیان عملی تعهد سازنده به ایمنی بیمار است که هسته اصلی مقررات تولید دارو در سراسر جهان است.